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2016年 の代表的サイエンス

2017年01月04日 15:46

2016年 の重要なscienceの多くは技術開発であった

例年年末、年始になると感じるのは一年があっという間に過ぎてしまったということと、何か興味深い発見、発表ができたであろうか? 何も大したことができなかったという後悔の念。

科学研究全般において、2016年の最もインパクトある研究は何だったであろうか? Science誌はScience 2016 breakthrough of the year、Science 354, 1516-1525(2016) を選らんだ。
22万5千名に及ぶScienceの読者からの投票で編集者がまとめた2016年Science ランキングでは
一位がHuman embryo culture (43 %), 2位が Gravitational wave (32 %), 3位がPortable DNA sequencer (13 %), 4位がArtificial intelligence beats Go champ (7%)で5位がWorn-out cells and aging (5%)であった。
2016年を代表する発見として「ヒトembryoを2週間近く研究室で発育させる培養技術の開発」と「重力波の発見」が圧倒的な支持を得た、合わせると全体の75%に達する。
Life science関係に限ると
子宮内でしか発育できなかったヒトembryoを2週間近く培養器で発育できるようになったという技術開発が昨年の最も重要な発見・技術に選ばれた。今日まで研究室での人の胚研究の倫理的制限は、神経系が発達し始める14日であった。今日まではこの制限で理論的にもOKで、7日を超えて杯の培養をできたものはいなかった。これが2週間以上に延長されると、様々な臓器が形成されたembryoを作ることができ、用途が爆発的に拡大する。そこで制限を2-4週間と広げて、様々な器官ができ始める時期にまで延長すべきかどうかの議論が始まっている。
しかし議論を始め、ルールができる以前に、抜き掛けて多くの研究がなされ、既成事実が作られるであろうし、genome editing技術と相まって、ますます神の領域に踏み込む研究者が出てくるであろう。

 様々な病気の治療、予防や個人特定のためゲノム配列を読むことが、今後ますます重要になっていくであろう。そのためのgenome sequencerは今や生物研究での汎用機器になりつつある。それが手で持てるサイズの簡易sequencerとして開発された。このsequencerは nanopore sequencingと呼ぶ画期的な技術を使い, DNA 配列を直接読むことができる。DNA strandをそのまま狭い穴を通すと、塩基がイオン電荷を持ち、読めるようになる。今までのsequencerに比べ、費用も安く、DNAが長くても無限に読め、切断する必要がない。また携帯でき、数時間で読めるので、様々な用途に、臨床診断や感染症の流行の調査などに使用されるであろう。これを使えばEbolaや他のウイルスの同定が数時間で行える。いよいよ個人のDNAが簡単に解読され、この情報を持ち歩き、いざという時に対応可能という時代になるかもしれない。

ニュースでも有名になったが、人工知能(AI)がついに碁のチャンピオンを打ち破った。また将棋でも、竜王戦において挑戦者が将棋ソフトをスマホで見たという疑いをかけられ、失格騒ぎになった。コンピューターもここまできたかという驚きを禁じ得ない。

このように生命科学関係の重要トピックは、embryo cultureの改良、全く新しいsequencerの開発や人工知能の開発と技術開発が圧倒的に優勢となった。このことは重要なほとんどの生命現象やそれを司る、DNA、たんぱく質などの物質の性質が明らかになり、これ以上は大きな発見はできにくく、それらを解析する技術解析研究が盛んになっていることを意味するのかもしれない。
 一昨年ののgenome editing といい画期的な技術開発がその年のランキングのトップとなっている。
基礎生物学・医学を目指して来た者として一抹の寂しさを覚える。
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インパクトファクターから見るジャーナルの趨勢

2016年08月08日 12:33

NatureとCell関連雑誌の圧倒的強さ

毎年7月になるとジャーナルのインパクトファクターが発表される。この発表にジャーナルの関係者は一喜一憂する。もしインパクトファクターが上がれば、その成果を誇示でき、競合する他誌を追い落として、このジャーナルに投稿する論文が増え、しいては質のいい論文が獲得でき、読者も増え、財政的にも潤う。

総合的に見るとは 小さな変化はあったが、インパクトファクターの傾向は前年とあまり変わりなかった。
いつものようにトップを臨床関係のジャーナルが占め、CA-A Cancer J for Clinicianはなんと100超えでIF:131.723、それを先頭にNew England J Med (IF:59.553), Lancet (IF:44.023)と常連が続く。
基礎系ジャーナルのトップはこれも変わり映しなくNatureでIF:38.138, 次いでScienceのIF:34.661、CellはIF:28.71となり、Natureのダントツ一位が定着した感があり、Cellとは10も差ができた。 Nature, Cell, Science以外ではNatureの姉妹誌のNat Gent  (IF31.616)やNat Med (IF:30.357)はCellよりも高いインパクトファクターを示す。さらにNat Med (IF:25.328)が続き、それをCellの姉妹誌のImmunity (IF:24.082), Cancer Cell (IF:23.214), Cell Stem Cell (IF:22.387)が追っている。ここまでが20点代。

 その後に、Can Discovery (IF:19.783)と、初めてNatureやCellの姉妹誌以外の米国がん学会発行のジャーナルが出現する。そしてまたNat Immunol (IF:19.381), Nat Cell Biol (IF:18.699), Cell Metabo (IF:17.303), Nat Neurosci (IF:16.724)、Cell Res (IF:14.812), Neuron(IF:13.974), Mol Cell (IF:13.958)とNatureと Cellの姉妹誌が独占し、その中にあってPLOS Medは IF:13.583と健闘している。Nat Struct Mol Biol (IF:13.338), J Clin Invest (IF:12.575), Cell Host Micro (IF:12.552), Blood (IF:11.841), Nat Commun (IF:11.379), J National Cancer Inst (IF:11.37), Genom Biol (IF:11.313), J Exp Med (IF:11.24), Am J Human Genet (IF:10.794), Mol System Biol (IF:10.581),  Gen Dev (IF:10.042)と続きここまでが10点代。

EMBO Jは10点から滑り落ちてIF:9.643になり、Nat Proto (IF:9.646)と続き、EMBO Mol Medは上昇して IF:9.547となった。さらに、PNAS (IF:9.423),  一時期15点代あったDev Cellも10点代から滑り落ちて今や IF:9.338、Nucleic Acid Resは躍進してIF:9.202。Curr Biol がIF:8.983、あの細胞生物学雑誌の名門で今でも載せるのが難しいとされるJ Cell BiolがIF:8.717まで下がってきた。PLOS Biol がIF:8.668、 Can ResがIF:8.556でeLifeがIF:8.303、Cell Death DifferがIF:8.218となっている。
OncogeneはIF:7.93でCell Report がIF:7.87. PLOS PathogはIF:7.003でここまでが7点代。

6点代はPLOS Gent がIF:6.661, Development (IF:6.059)で、5点代はGlia (IF:5.997), Can Letter (IF:5.992)でMol Cell Proteom (IF:5.912), Human Mol Gen (IF:5.985), J Neurosci (IF:5.924), Stem Cell (IF:5.902), J Medicinal Chem (IF:5.589), J Mem Sci (IF:5.557), Mol Oncol (IF:5.361), DNA Res (IF:5.267), Struct (IF:5.237), FASEB J (IF:5.229), BBA Mol Basis Dis (IF:5.158), BBA Mol Cell Biol (IF:5.128), Human Gent (IF:5.138), Biochem Pharmacol (IF:5.019)となっている。

5点以下を簡単に紹介すると、 J Immunol (IF:4.985), BBA Bioenerg (IF:4.864), BBA Mol Biol Lipid (IF:4.779), J Physiol (IF:4.731),と続き、J Cell Sciは昨年より下がって IF:4.706、 Mol Cancer Res はIF:4.51へ上昇, Endocrinol (IF:4.498)でMCBは下がってIF:4.427、J Lipd ResがIF:4.368, 米国の生化学、分子生物学会発行の名門ジャーナルJBCもついにここまで下がってIF:4.258, FEBS Jは上昇してIF:4.231, Am J Pathol (IF:4.208), Cell Signal (IF:4.191), J Proteo (IF:4.173), J Cell Physiol (IF:4.155), Proteomics (IF:4.079), MBCも下がって IF:4.037, J Mol Biol (IF:4.037)、 Eur J Cell Biol (IF:4.011)。 ここまでが4点代。

Cell CycleはIF:3.952, Mol PharmacolがIF:3.931, 日本癌学会発行の雑誌Cancer Sci はIF:3.896で日本発行の雑誌のトップ, Traffic (IF:3.721), BBA Biomem (IF:3.687)でBiochem Jがここまで落ちてIF:3.562, 次いでFEBS Lette(IF:3.519)となっている。PLOS ONEはかろうじて3点代にとどまり、IF:3.057となった。

昨今の変化を見るために著明に上がったのと著明に下がったものを調べてみた。
インパクトファクターが昨年より1以上上がったものはScience (1.05), Nat Gen (2.264), Nat Med (2.994), Immunity (2.521), Cell Res (2.399), Blood (1.389), Mol Cancer (1.624), 一方1以上下がったものとして、Nature は3.318下がっても依然として全体のトップ。 Cell も大きく下がり3.532の低下, Nat Methods (6.744), Neuron (1.08), JNCI (1.213), J Exp Med (1.275), Autophagy (2.645), J Cell Biol (1.117), eLife (1.019), EMBO Rep (1.316)となっている。

 傾向として言えることはNatureとCellとその姉妹誌が圧倒的に上位を席巻していること。中位でもPLOS Oneの成功に触発されてNature が出したopen access journalのSci Reportは5.578で、一方Cellが出したCell Reportは8.358 と、PLOS Oneが3.234と発行当初から徐々に落ちてきているのに比べ、やはりブランド雑誌は強い。

 自分が長い間研究してきた分野の生化学や細胞生物学とがん関連のジャーナルを見ると、生化学や細胞生物の雑誌の凋落とがん関係の雑誌の隆盛ぶりが目につく。
生化学、細胞生物学関係ではPNASが昨年の9.674から9.423へ、JBCが4.573から4.258へ、Biochem Jが4.396から3.562と大幅下落、また細胞生物学の代表的ジャーナルはいずれも、Dev Cellが9.708から 9.338へ、 J Cell Biolは9.834から8.717へ、J Cell Sci も5.432 から4.706へといずれも振るわず、長期低落傾向を示しているが、一方でNat Cell BiolのようにIF:18.699と依然として高いインパクトファクターを維持している雑誌もある。このことは一概に領域による人気低落だけではなくブランド力、編集方針の差がこの結果を生み出したのか?
一方がん関係はCancer Cellが23.523から23.214と変化なし、Can Discoveryは19.453から19.783へ、Can Resは9.329から8.556へ、Oncogeneは8.467から7.932へ、Can Letterは5.621から5.992へ、Mol Can Resは4.38から4.58へと一部のジャーナルによっては多少の降下はあるが、総じてインパクトファクターが他の領域の雑誌より高い。

国内誌を比較すると日本がん学会誌のCancer SciがダントツでIF:3.896、で
Gene CellがIF:2.581, J BiochemがIF:2.397でCell Struc FunctがIF:1.969と昨年と変わりない。ここでもがん関連のCancer Sciがじりじりと上げてきている。

日本でもanti-aging薬の臨床試験が始まった

2016年07月12日 16:24

Anti-agingがまた一歩近ずいた。

慶応大学はワシントン大学と共同でanti-aging効果があるとされる「ニコチンアミド・モノヌクレオチド、NMN」の安全性を確かめる臨床研究に入った。この物質は生体内にも存在し、エネルギー代謝に不可欠な「ニコチンアミド・アデニンジヌクレオチド、NAD」に変化する。老化に伴いNADは減少するので、このNMNを摂取して、補うことで、また積極的にNADを増やして抗老化作用を得ようとするものである。なぜ直接NADを摂取しないでNMNを採るのか?NMNは吸収されやすく、NADは吸収されないためだと考えられる。NMNは体内で「Nicotinamide mononcleotide adenyltransferase, Nmnat」により補酵素のNADへと変換される。NADのターゲットの一つにsirtuin (SIRT)という長寿遺伝子があり、NADで活性化される。つまりSIRTはNAD依存的な脱アセチル化酵素として、活性化されると代謝のキイとなる転写因子を脱アセチル化して、作用をおこす。SIRT1はAMP-kinaseの下流で活性化され、AMP-Kの活性化はSIRT1の活性化にもつながる。カロリー制限によるanti-aging効果は同じように、AMPが増えることによるAMP-K活性化によって起こる。

一方、米国ではmetoforminという糖尿病治療薬を用いて臨床研究に入っている。metoforminはAMP-Kを活性化し、エネルギー代謝の中心に位置し、栄養状態を監視するmTORというタンパク質 キナーゼを抑制して、代謝活動を低下さす。mTORはPI3K/Aktシグナルの下流にあり、insulinや増殖因子で活性化される。Insulin signalはエネルギー代謝の中心にあり、糖代謝、脂質代謝をコントロールする。その代謝の中心にmTORがあり、栄養状態を監視し、栄養状態がいいと活性化され、代謝を促進する。rapamycinはmTORの阻害剤としてanti-aging効果が確認されているが、副作用があるため人への投与はできない。

栄養状態がいい場合は細胞内のATPが豊富になり、エネルギーを浪費する。しかし栄養状態が悪く飢餓状態寸前の場合や絶食状況の場合には細胞内のATPは減少し反対にAMPが増える。すると細胞は浪費をさけるため、節約遺伝子のスイッチを入れ、エネルギー代謝に重要なstepをshut downする。これを行うのがAMP-KでAMP量を感知して活性化され、mTORをリン酸化して活性を抑え、代謝を抑制する。

現在のところ、anti-agingに有望な薬剤の開発のターゲットとしてmTORを阻害するかSIRTを活性化するかの方法がとられているが、NMNは実際に体内に存在する補酵素化合物なので、この摂取によりanti-aging効果がとれるとすればすぐにでも使える。 すでに世界の大きな製薬会社はanti-aging 薬の開発に取りかかっている。
これらanti-agingは成人病と言われる、がんを始めとする、糖尿病、動脈硬化、アルツハイマーなどの病気の発症率を下げることが期待されている。若い頃描いていた夢のような話が現実に近づいた。ここで目指そうとするanti-agingは寿命を伸ばそうとするものではなく、がんやアルツハイマーなどの成人病などにかからず、健康に年取って(healthy aging)寿命を迎えようというものである。

青魚の脂肪が肥満を予防する

2016年02月01日 12:26

青魚の脂肪(オメガ3脂肪酸)の効能

従来より青魚に含まれるオメガ3(ω-3)の脂肪酸が動脈硬化を抑制するとか血液をサラサラにするといった報告が数々なされてきた。

それは主に青魚に含まれるオメガ3脂肪酸のエイコサペンタエン酸(EPA)やドコサヘキサエン酸(DHA)による。脂肪酸は2重結合の位置で大きく分けてω-6系列とω−3系列に分けられる。ω-6脂肪酸は肉などの通常の食物に多く含まれ、リノール酸やアラキドン酸などがあり、炎症性物質であるプロスタグランジンの前駆体ともなる。一方、ω−3脂肪酸にはα-リノレン酸やDHA, EPAがあり、これらの脂肪酸には抗炎症作用があり、体脂肪の減少や脂肪細胞での脂肪の蓄積を抑制する。

 摂取した食物を消化して作られたエネルギーの消費は、筋肉で多くなされるので、痩せるためには運動が推奨されるが、割と多くのエネルギーを消費するのが、生命の維持に必要な体温の維持である。体温調節には脳下垂体と褐色脂肪組織(BAT)が重要な役割をする。つまり脳下垂体の指令を受けて褐色脂肪細胞のミトコンドリアのUCP1というタンパク質が活性化して、エネルギーの消費(温度上昇)を高める。冬場は特に体温を奪いやすいので、BATでの熱量発生を多くして、体温の保持に努める。冬場には恒温動物は常に同じ体温を維持するために体脂肪を燃やして体温を高めている。

 オメガ3の脂肪酸の摂取はこの系を活性化して、体脂肪を燃やし、熱として放出し、消費することで抗肥満効果を持つことがわかってきた。
ではいかにして効くのであろうか?これらの脂肪酸は交感神経を刺激し、BATにあるbeta3 adrenergic receptor(3β-アドレナリン受容体) を活性化し、ミトコンドリアのUCP1を活性化してエネルギー消費を高める、ことで効くと考えられる。この作用は唐辛子の辛味成分、カプサイシンの受容体(TRPV1, transient receptor potential vanilloid1)を消失させたマウスでは効果がない。
TRPV1受容体はカプサイシンの受容体として働くのみならず、43 度より高温の熱湯、pH5.3以下の酸、マスタード、わさびや様々な炎症性物質によっても活性化され, 痛みや燃えるような発熱感覚を生じる。辛味は増していけば痛みとなり、辛味、痛み、熱は同じ刺激になる。
 この受容体は様々な刺激で痛みを発生するので、現在多くの製薬会社が新規鎮痛剤をつくるため受容体の拮抗薬の開発でしのぎを削っている。

ではなぜ同じ受容体を利用している炎症性物質とオメガ3脂肪酸が一方は炎症、痛みを発生させ、一方は抗炎症効果があるのはどうしてであろうか?
その詳細は不明であるがカプサイシンなどの受容体が皮膚や口などの抹消の感覚神経にあって暑さや痛みを感じるのに対し、オメガ脂肪酸は中枢に効いて、神経を介して褐色黄脂肪組織を活性化して発熱を生じるのではないか?
そのためオメガ脂肪酸の摂取は抹消の組織では抗炎症作用を発揮し、褐色脂肪組織では発熱を促すという、いい効果のみを与える?
何れにしても青魚の摂取は抗炎症効果を持ち、血液をサラサラにして動脈硬化の抑制をおこなうのみならず、肥満の抑制効果も持つといいことだらけ?
鰯や鯖や秋刀魚などの青魚は安いしこれを食べて健康になるということは庶民の健康法にうってつけ。

2015年ベストサイエンス

2016年01月05日 12:44

ゲノム編集技術 (Genome Editing Technology)

画期的な発明でノーベル賞間違いなしと言われる技術がゲノム編集を行うCRISPR/CAS9だ。Science誌は2015 breakthrough of the yearとしてCRISPRを選んだ。
ゲノム編集とはゲノムの任意の場所を削除したり置換したり、新たな遺伝子を挿入する技術で医学的、生物学的応用の非常に大きい技術。
ゲノム編集技術は過去にも色々と開発されてきた。その一つがTALENS(transcription activator-like effector nucleases)で、DNAを識別する34アミノ酸が繰り返し構造を持つタンパク質とFokIヌクレアーゼよりなるが 、操作が煩雑でコストがかかる。一方CRISPR/CAS9技術は簡便で安価に誰にでもできる手法で、たちまち応用が広まった。

 この技術開発のきっかけは古細菌がウイルスからの感染を防ぐために獲得した免疫防御システムで石野良純氏(現九州大)によって見つけられた。細菌のCRISPR(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)システムは侵入したウィルスのDNAをCAS (CRISPR associated) タンパク質ファミリーによって30bp程度の断片に切断し、断片を細菌のCRISPRに挿入する。
 その際、CASタンパク質は外来性DNAのproto-spacer adjacent motif(PAM)と呼ばれる塩基配列を認識して、上流の標的部分を切り取ってCRISPR配列に挿入する。そうすることで、それぞれの種類のウィルス特有DNA塩基配列は感染の記憶バンクに貯えられることになる。記憶されたCRISPR 配列はRNAへと転写され、Cas6によって切断され、外来配列を含むRNA断片cr-RNAs となる。
 2度目の感染のときに,cr−RNAは外来侵入DNAに結合し、これがガイダンス分子となってCas9ヌクレアーゼをリクルートして外来DNAを切断する。これが細菌のウイルス感染防御のメカニズムである。

 本発明は、このアイデアを利用して、従来のゲノム編集技術の困難さ複雑さを取り除いて、哺乳動物をはじめとする高等生物のゲノムの改変(ゲノム編集)をより簡便に行う技術である。このCRISPR/Cas9システムの長所は、ゲノムDNA上の狙った場所の塩基配列をもとに、これに対応する塩基配列をもつRNA鎖を簡単に設計でき、合成できることだ。
従来、ゲノム編集ツールとして使用されていたZFN(zinc finger nuclease)やTALENでは、酵素がDNA塩基配列を認識していた。酵素はタンパク質であり、これを特定のDNA配列を認識するように設計するのは、非常に手間と時間がかかる。CRISPR/Cas9で使われるRNA鎖を設計するのはこれに比べて格段に簡単である。

Jennifer Doudna (Univ California, Berkeley) とEmmanuelle Charpentier (Max Planck Inst. for Infection Biol., Berlin)はこの原理を利用して高等生物の遺伝子の改変ができるように改良とシンプル化を試みた。

CRISPR/Cas9システムを利用してのゲノム編集を実際行うにはPAM配列、ガイドRNAにCasタンパク質(Cas,Cas9)が必要とされる。PAM配列に隣接した標的部位に対し、DNAに相補するガイドRNA(gRNA)を設計し、細胞にCasと一緒にプラスミドやウイルス粒子を用いて導入する。Cas複合体は標的とする遺伝子に結合して、確実に遺伝子を切断する。さらに切断されたゲノムDNAが修復/組み換えされることを利用して、遺伝子のノックアウト(削除)やノックイン(挿入)を行う。
こうして確立されたこのゲノム編集技術CRISPR/Cas9システムは、様々な生物の遺伝子を改変することを可能にした。この技術は植物や動物の改良や難病の治療やガン治療に至るまで応用が非常に大きい。
この技術の開発はより品質のいい植物や動物への改良、難病やがんへの応用と様々な分野への波及効果が望めるが、一方で生命への挑戦とか性の問題やこの世に存在しない動物の創生などに簡単に応用できるようにし、倫理的問題も多く抱えている。
良かれ悪かれ、生命が営々と築いてきた遺伝子を簡単に改変できる時代の到来がそこまで来ている。


ゲノム編集(CRISPR/Cas9システム) コスモバイオゲノム編集より

genome editing



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