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老化を抑制する?

2014年11月04日 16:35

薬による老化の制御は可能か?
   
 薬によって寿命を伸ばしたり, 老化にともなって起る病気を遅らせるという夢のような事ができるのか? 答えはどうもYesらしいとの記事がScienceのEditor’s Choiceに載った 。その元となる論文はAging Cell (下記)の論文で、現在の老化研究の現況の総説 Cell (下記) と合わせて、老化がコントロールできるかどうかを考えてみた。

 Calorie restriction (CR、カロリー制限)が老化を遅らせ、寿命を伸ばす事はすでに認められている。それは主に代謝を遅らせ、活性酸素による細胞への傷害を弱める事で起っていると考えられてきた。しかし、現在ではCRの効果はNAD依存性脱アセチル化酵素、sirtuin (SIRT)の活性化を介して生じていると考えられている。実際、CRやSIRTは活性酸素の生成, 酸化damageを受けたタンパク質の生成、DNA damage, 幹細胞欠損、テロメア短縮、炎症、ミトコンドリア機能不全、タンパク質糖化、細胞老化など老化に伴う現象を抑制する。

 脱アセチル化酵素SIRTは寿命遺伝子と呼ばれ、様々な転写および代謝経路をmodulate する。マウスでの組織特異的なSIRT1の欠損は前炎症状態と代謝異常を起こす。反対に、全身でのSIRT1の過剰発現は、高脂肪食による代謝障害を改善した。SIRT によって脱アセチル化されるタンパク質にはミトコンドリアの代謝やストレスへの耐性を促進するものが多く、そのactivatorは魅力的なanti-aging 化合物と考えられている。

 SIRTはNAD依存性の脱アセチル酵素であるので、NAD+を増やしてやればSIRTの活性化を起こす事が期待される。NAD+の合成酵素であるnicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) は時計遺伝子で活性化され、その活性は老化によって減少するので、NAD+は老化に伴って減少する事になる。しかしNAD+の減少は食事にNAD+の前駆体であるnicotinamide mononucleotide (NMN) や nicotinamide riboside (NR)を付加してやると戻す事ができる。少なくともネズミではそれらの投与によるSIRTの再活性化を起こして、ミトコンドリアのタンパク質の発現を高める事ができるという。

 一方で、SIRTを活性化させる低分子化合物の探索が行なわれ、前にもブログで取り上げたが、赤ぶどう酒が含むポリフェのールresveratrol (RSV)が見つかった。RSVはマウスの全身状態を改善し、高脂肪食を与えたマウスの寿命を改善した。また人でも肥満に良い影響を与えた。しかし活性が弱く選択性も低くanti-aging 薬としては実用性が低かった。

  そこで、より活性が強くSIRT1への選択性を改良した合成SIRT1 activator、 SIRT2104が開発された。この薬剤はインスリン感受性を改良し、健康な成人や年寄に投与しても安全であった。更に、人の血中脂質状態をも改良した。しかしこれらの投与は短期間でであったので、今回長期投与での効果が調べられた。

 SIRT1活性への影響を調べるため、MerckenらはマウスにSRT2104を6ヶ月令のマウスから投与を開始し、3年間マウスが生存している間投与した。するとそのマウスは最高寿命が5%、平均寿命が10%伸びた。そしてそのマウスは老化に伴って生じる多くの病気や問題に対し抵抗性を示した。マウスの血糖値は安定し、筋肉の耐久力が増し、脂肪も少なく、炎症的な反応をも抑制したという。短期的な投与でも実験的atrophyモデルで骨量や筋肉量を保持できた。最も著明な変化がmitochondria content の増加と炎症反応の抑制であった。

 次に、SIRT1が全身の代謝やマウスの生存を改良する機序を調べるため、肝臓と筋肉のwhole-genome microarray を行なった。最も著明な変化としてcytokine-induced Stat inhibitor familyに属するtranscriptがupregulateしていて、炎症反応を抑制していた。更にはアルブミンD-box 結合タンパク質(DBP)
のupregulationも見られた。DBPは時計遺伝子でその周期的発現がSIRT1でコントロールされていた。
 SIRT1に反応してmodifyされる経路の大部分はdownregulationされ、炎症やミトコンドリアの代謝に関係する遺伝子であった。Calorie restriction (CR)での影響と比較してみると、SRT2104で変化した上位20の遺伝子の発現の70%が肝臓で一致していた、しかし筋肉では40%以下の一致しか見られなかった。
 SIRTの作用として炎症抑制が重要な活性となっており、NF-kB/Relタンパク質 がその標的である事が分かった。NF-kB/Relは炎症、ストレス反応、自然免疫などを幅広く制御している遺伝子を調節する転写因子である。NF-kBの活性化はリン酸化やアセチル化で行なわれ、Sirt1仲介のRelA/p65の脱アセチル化はNF-kBの転写活性を阻害する。よってSRT2104の投与はRelA/p65のアセチル化の減少を介してRelA/p65の活性を減少した。予想されるように、他の炎症因子、TNF-αやMCP-1も有意に減少していた。

 これらの結果から筆者は老化や老化に伴って起る多くの病気を遅らせる低分子化合物のデザインが可能であり、人においてもSIRT1の活性化剤が寿命を伸ばせなくとも、老化に伴う病気の治療に有効であろうと結論している。

参考文献
1. A drug fights off ravages of aging in mice. Science:Editor’s Choice 346, 598 (2014)
2. Aging Research-Where do we stand and where are we going? Cell: Guarente L. 159, 15-19 (2014)
3. SRT2104 extends survival of male mice on the standard diet and preserves bone and muscle mass. Aging Cell: Mercken EM et.al. 13, 787-796 (2014)
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