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老化を抑制する薬剤が現実に?

2015年07月06日 13:20

夢の薬、anti-aging薬が臨床試験にかかる

ありとあらゆる高等生物は歳を取り、老化する。有名な話では秦の始皇帝は不老不死の薬を求めて、徐福に蓬莱の国へ行き仙人を連れてくるように命じたが、結局そのような薬を見つけることはできなかった。
それから2000年以上経った今、ついに老化を抑制する薬が臨床試験にかけられ、効果を人で確認するという夢のプロジェクトがアメリカで始まろうとしている(下記NatureのNews)。
その候補薬は抗糖尿薬としてすでに使われているメトフォルミン(Metformin)。メトフォルミンは最近癌にも効果があるとして見直されていた薬だ。すでに薬剤として承認されている薬なので、臨床試験も早く進み、結論が出るにはそんなに時間はかからないであろう。

 Anti-ageing pill pushed as bona fide drug
Regulators asked to consider ageing a treatable condition
Erika Check Hayden
Nature 522, 265-266 (2015)

 この記事の内容を紹介する。
 「医師や研究者らは老化に関係して生じる病気を遅らせる合法的な薬剤の開発のための規制緩和と研究助成を求めている。薬剤による治療法は政府の承認を得るだけの生理学的根拠がある。そして老化研究者は言う「共通する老化に伴って起こる病気のプロセスを遅らせることにより、人の健康寿命を延ばすことができる」と。
6月24日、老化研究者は米国のUS Food and Drug Administration (FDA)の官僚に会い、この治療法が価値があることを示すための臨床試験を提案した。
現在の老化に関係する病気の治療は、ある病気を他の病気に置き換えているだけだとAlbert Einstein College of Medicineの医師Nir Barzilaiは言う。それはある老化関連の病気を治療した患者がしばしば他の病気で比較的早く亡くなることを指す。我々が示したいのは、もし老化を遅らせることができればそれが老化による病気を遅らせる最良の方法だということだ。

BarzilaiらはTargeting Aging with Metformin (TAME)という臨床研究の計画を提出した。彼らはすでにがん、心臓病や認知症を患っている何千人もにMetforminを投与しようと計画している。しかしすでにMetforminは糖尿病治療に使われているから、II型の糖尿病を患っている患者には適応できない。

6月24日、老化研究者はFDAの官僚にこの試行が成功したなら、その薬剤が老化を遅らせるのに有効であると証明できると話した。それは老化が薬剤で治療できる病気であることを示す前例になるであろうということだ。

5月27日のUS National Institute on Aging (NIA)での会合で、FDA Center for Drug Evaluation and Research の副所長のRobert Templeは我々のセンターはその考え方に好意的であると表明した。

老化研究は過去何十年にわたって、様々な抵抗にぶち当たってきた。寿命を伸ばそうとする薬剤の開発はいつも挫折した。しかしTAME試行の企画者たちは動物実験によりある薬剤や生活習慣の改善により寿命を延ばすことができたため、いまや状況は一転し、改善していると考えている。

例えば、NIAのスポンサーによる介入テストプログラムでは、3箇所の研究者たちが組織的に共同して様々に老化抑制を試し、信用性、再現性を、様々な種のマウスで確かめてきた。それらはカロリー制限や移植免疫抑制剤のrapamysinを摂取することによる試行を含んでいる。

さらに製薬会社のNovartisがrapamycinに似た薬剤を摂取することにより、インフルエンザワクチンへの免疫反応を強化できることを昨年の12月に発表している。細胞増殖に関わるpath wayに作用するrapamycinはいまや老化を抑制する最も有望な薬剤の一つだと見られている、しかし長い間それは免疫系を抑制するとされてきた。

Safety first
TAME テストは肝臓でのグルコースの産生を抑制し、インスリンへの感受性を増加させるMetforminを用いてなされる。この薬剤は60年以上使用され、安全で健康寿命を伸ばし、線虫やある種のマウスの寿命を延ばす。データでは心臓病、がん、認知症を遅らせ、糖尿病による死亡を抑制する。臨床試験は15のセンターで70-80歳の3000人で開始される。5−7年要し、50億ドルかかる。
老犬にrapamycinの投与を行っているWashington UniversityのMatt KaeberleiはBarzilaiの試行の概念は正しいという。他の薬剤が動物での老化の抑制により効果があるとしてもmetforminでの長い実験経験と老化過程でのインパクトを示すデータがすでにあるので、まず最初の臨床試験はmetforminでやるのがいいであろう」 
とまずはmetforminでの臨床研究が一番ふさわしいと結論付けている。

 近年老化を薬剤で遅らせようとする試みが盛んに行われ、サルやマウスや線虫では効果が見られている。著明なのが老化に伴って生じる病気、がんや動脈硬化、認知症の抑制だ。Ant-aging drugの候補としてrapamycin, metforminやrevesterolなどがある。
Rapamycinは免疫抑制剤として見つけられてきたが近年老化を抑制するとして脚光を浴びている。そのターゲットがmTOR(mammalian target of rapamycin)だ。mTORは細胞増殖やエネルギー調節で中心的役割を果たすserine/threonine kinaseで特にインスリンシグナルで重要な役割を果たす。インスリンや増殖因子の刺激でPI 3-kinaseが活性化され、生じたPIP3によりAktというserine/threonine kinaseの活性化が起こり、さらにmTORが活性化される。このPI3K/Akt/mTOR経路は細胞の増殖の制御で重要であるばかりでなく、エネルギー代謝でも重要な役割を果たす。特に老化調節では糖代謝(エネルギー代謝)が重要でmTORはエネルギー代謝のhubとも言える。栄養状態がいいとmTORは活性化され、過剰のエネルギーを産生し細胞増殖や細胞死の抑制が起こる。一方、飢餓状態になるとmTORは抑制され、エネルギー産生の抑制、細胞増殖の抑制が起こる。
RapamycinはmTORを抑制してエネルギー産生を抑え、栄養欠乏状態を作る。Calorie restriction(カロリー制限)がanti-agingに作用するのも同じ理由による。
またMetforminはmTORを阻害するAMP kinase(AMP dependentのkinase)の活性化作用があり、mTOR阻害を介して、抗老化作用を持つ。AMP kinaseの下流には脂質合成に重要な酵素もあり、これらを抑制してコレステロールや中性脂質合成も抑制する。
糖などの栄養物は最終的にATPに変えられATPを消費することでエネルギーに変えられる。栄養状態がいいとATPは過度に産生される傾向にあり、AMP kinaseは抑制されている。しかし飢餓状態になりATPが枯渇しAMPが増えると当然、栄養が足りないのでエネルギーの浪費を抑制する方向に向かう。その機序はAMPの増加を察知してAMP-kinaseが活性化されmTORが抑制され代謝が抑制される。その結果細胞増殖が抑制され癌化も防ぐ。Anti-agingの薬剤はエネルギー代謝を抑制し、カローリー制限と同じ状態にすることでその効果を発揮する。
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